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藥物預測-宏基因組相互作用：

根據其干擾藥物代謝的能力來表征腸道微生物群對于實現藥物療效和安全性是必要的。盡管藥物-微生物組相互作用的例子有據可查，但很少有關于用于系統識別和表征處理特定類別藥物的細菌酶的計算管道的報道。我們研究的目標是開發一種計算方法，該方法編譯其代謝可能受特定類別微生物酶影響的藥物，并量化個體之間這些酶的集體水平的變異性。本論文描述了這種方法，以微生物 β-葡萄糖醛酸酶為例，它可以分解藥物-葡萄糖苷酸結合物并重新激活藥物或其代謝物。我們確定了 100 種可能被腸道微生物組中的 β-葡萄糖醛酸酶代謝的藥物。這些藥物包括嗎啡、雌激素、布洛芬、咪達唑侖及其結構類似物。通過序列讀取檔案 (SRA) 獲得的宏基因組數據分析表明，男性腸道宏基因組中的 β-葡萄糖醛酸酶水平高于女性，這為基于性別的療效和毒性差異提供了潛在的解釋。幾種藥物，在以前的研究中報道過。我們的分析還表明，出生和 12 個月大的嬰兒腸道宏基因組比其母親的宏基因組具有更高水平的 β-葡萄糖醛酸酶，并且在母乳喂養和嬰兒高膽紅素血癥的背景下討論了這種觀察到的變異性的含義?？傮w而言，盡管本文討論了重要的局限性，但我們的分析為人類腸道宏基因組在個體藥物反應變異性中的作用提供了有用的見解。重要的是，這種方法利用公共數據庫中可用的藥物和宏基因組數據以及開源化學信息學和生物信息學工具來預測藥物-宏基因組相互作用。

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介紹：

近幾十年來，人類和環境宏基因組 [1,2] 的測序和表征發生了一場革命，使得識別可以代謝我們飲食的微生物酶成為可能 [3]。一個新興的跨學科領域，稱為藥物微生物組學 [4,5]，研究人類相關微生物組對藥物的影響（例如，微生物酶對藥物的生物活性、生物利用度和毒性的影響）[6]。了解微生物組在藥物代謝（藥代動力學）中的作用及其對身體對這些藥物反應的影響（藥效學）對于優化藥物療效和安全性是必要的。盡管對處理不同藥物的人類酶有系統的描述，但細菌酶的此類信息尚不存在[7]。此外，腸道微生物群失調和功能障礙可能具有重要意義，因為某些疾病狀態使患者易發生與腸道微生物群的主要藥物相互作用，正如最近一項針對結直腸癌患者的研究所報道的那樣 [8]。

通過尿苷二磷酸 (UDP)-葡萄糖醛酸轉移酶進行的葡萄糖醛酸化是一種主要的代謝途徑，可改善許多藥物的消除 [9]。通過葡糖苷酸化，許多異生物質（如藥物（及其代謝物））與葡糖苷酸形成結合物，使它們更易溶解，更容易從體內清除（圖 1）。另一方面，β-葡糖苷酸酶可以分解這些藥物-葡糖苷酸結合物，將它們轉化回非結合形式。例如，伊立替康，一種化學治療劑，會在人類和動物模型中引起嚴重的腹瀉。這種毒性是由于其代謝物 SN-38 通過細菌 β-葡糖苷酸酶分解 SN-38-葡糖苷酸結合物而重新激活 [10,11]。這些信息對于臨床醫生預測個體患者的藥物反應并相應地優化藥物劑量非常重要。已經針對相對較少的個體（例如，20 名結腸直腸癌患者 [8] 和 139 名健康志愿者 [12]）研究了個體腸道中這種酶水平的變異性。在這里，我們以人類腸道微生物組中的 β-葡萄糖醛酸酶為例，提出了一種新的計算方法來表征和比較不同的人類宏基因組攜帶 β-葡萄糖醛酸酶的能力。我們通過利用公共數據庫以及開源化學信息學和生物信息學工具來實現這一目標。我們介紹了 100 種藥物，它們的代謝可能受到人體腸道中微生物 β-葡萄糖醛酸酶的影響。他們中的許多人已經存在支持這一假設的證據。我們能夠產生關于宏基因組-藥物相互作用的假設和預測，這些相互作用需要進行實驗測試以實現藥物療效和安全性。

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