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電場圖幫助解開酶的工作原理
Release Time：2022-07-30在我們身體的細胞中，每時每刻都有無數對生命至關重要的活動因酶而發生。 這些特殊的蛋白質通過加快化學反應的速度和提高化學反應的選擇性而充當催化劑，而本身不會發生永久性變化。 除了在生物學中不可或缺的作用外，酶對食品、制藥、農業和化妝品行業的無數過程也至關重要。
由于酶的普遍性和重要性，但人們對酶知之甚少。特別是，科學家們想知道是什么讓酶的活性位點——如此強大。雖然許多酶活性位點的三維原子結構已經被可視化和映射，但活性位點內電場的“不可見”結構大多是未知的。理論上，這些電場在分子反應并迅速轉變為新分子的活性位點形成精確環境方面發揮著重要作用。
由斯坦福大學的研究人員 Chu Zheng 和 Yuezhi Mao 共同領導的一項研究首次推出了一種新的探針，用于測量和可視化酶活性位點內的電場。該論文最近發表在《自然化學》雜志上，報告了反應現場的電場方向，可以幫助研究人員計算活性位點中的關鍵化學相互作用。反過來，這些見解可能會導致為工業構建定制的合成酶，并極大地促進干擾或調節酶靶標功能的新藥的發現和設計。
“我們開發了一種新的探針，它可以為我們提供有關電場如何在酶中獨特定向的重要信息，我們認為這是酶驚人催化能力的基礎，”Steven G. 實驗室的研究生鄭說。 Boxer，Camille Dreyfus 化學教授。
“在基本層面上，我們試圖更好地了解酶的工作原理，在這項研究中，我們通過引入電場方向來增加一個新的維度，這被認為對酶的催化功能具有關鍵影響，”毛說，化學博士后學者，在斯坦福大學化學副教授、高級合著者 Thomas Markland 的實驗室工作。
強大的新工具
斯坦福大學的 Boxer 實驗室率先提出了通過測量靜電相互作用來解釋酶功能的概念，靜電相互作用存在于所有形式的物質中，并且在大型生物分子的三個維度中特別組織。
“酶的驚人功能的起源是一個普遍的問題，它不僅適用于生物催化，還適用于化學催化——這是一項巨大的業務，”博克瑟說。 “大約 80% 的化學物質是使用催化劑制成的，但對于大多數反應來說，實際上降低活化自由能 [使反應發生得更快] 的原因尚不清楚。研究電場在酶功能中的作用非常重要這是我們工作的核心，”斯坦福大學人文與科學學院化學系主任、該研究的高級合著者博克瑟說。
斯坦福團隊開發的探針依賴于一種技術——也是在 Boxer 實驗室開發的——稱為振動斯塔克效應光譜。該技術根據化學鍵吸收的紅外光波長測量探針分子的振動頻率。這些振動頻率的變化揭示了有關電場的信息。在這項研究中，研究人員調查了由一種叫做 N-環己基甲酰胺的分子制成的探針中化學鍵振動頻率的變化。該分子充當抑制劑，與稱為肝醇脫氫酶的酶的活性位點結合。
為了可視化肝醇脫氫酶活性位點的電場，研究人員針對 N-環己基甲酰胺探針中相距約 120 度的兩個鍵進行了定位。兩個鍵之間的特定角度使研究人員不僅可以測量電場的強度或大小，還可以測量電場的方向。 Boxer 實驗室先前對其他酶活性位點的研究報告了電場的大小，但沒有報告其方向。
“我們稱這個工具為雙向探頭，因為有了這個探頭，我們可以測量兩個不同方向的活性位點的電場，”鄭說。 “以這種方式使用探頭，我們可以重建和提取有關電場的方向信息。這是過去沒有做過的。”
收集這個關鍵測量值首先需要一些化學技巧。眾所周知，N-環己基甲酰胺探針的化學鍵之一——碳原子和氫原子之間——在蛋白質環境中很難觀察到。因此，研究人員將氫原子換成了元素更重的表親，稱為氘。新的碳-氘鍵被證明可以測量，并幫助研究人員揭示電場的方向。
精確的酶環境
斯坦福大學的研究人員將他們的實驗數據與計算機模擬和量子力學計算相結合，以描述電場與 N-環己基甲酰胺（經氘修飾）在肝醇脫氫酶活性位點的相互作用。然后將這些特性與水、丙酮和其他常見溶劑中的電場進行比較。
值得注意的是，研究人員發現肝醇脫氫酶活性位點的電場方向與他們研究的溶劑中的電場方向有很大不同。這一結果支持這樣一種觀點，即酶活性位點具有科學家所謂的預先組織的靜電環境，或者氨基酸的精確定位和它們創造的靜電環境有助于減少發生化學·反應所需的能量。這可能是酶催化反應的非凡能力的關鍵。
“通過這項研究，我們正在幫助推進將酶的性能與活性位點電場的大小和方向相關聯的概念，”毛說。 “我們發現有證據表明酶活性位點中的電場是預先組織好的，這是解開酶為何具有驚人能力之謎的重要線索。”
斯坦福研究人員開發的探針可用于研究許多其他酶的活性位點。以這種方式拓寬知識將使科學家和工程師更接近能夠設計具有驚人新特性的定制酶。
“這項研究的最終目標是使我們能夠設計出具有卓越催化性能的酶，用于生物醫學和工業應用，”鄭說。 “我們離那還很遠，但我們正在取得進展，并且現在比以前對酶的工作原理有了更好的了解。”
